《十亿美元分子》福泰制药初创的失败故事
去年公司扩充书架，购置了数本《十亿美元分子：追求完美药物》（The billion-dollar molecule: the quest for the perfect drug）。
这本书在美国热销近30年，2018年底才被译介到国内。译者毕业于北大药学院，现从事经济研究，经历正与本书主题贴合：科学与商业。
十亿美元，既指成功研发一款药物需要投入10亿美元，也指一款上市的成功药物所能带来的年收入。
蒙公司福利，借来在上下班的地铁上将书读完。
《十亿美元分子》讲述了福泰制药（Vertex Pharmaceuticals, Inc.）在创业初期的科学研究与商业融资的故事。
风险投资人金赛拉（Kevin Kinsella）在1989年说服35岁就成为默沙东基础化学部高级主管的博格（Joshua Boger），离开老东家，与之合作创立“福泰制药”，以“理性药物设计”（rational drug design）为理念研发全新药物。
【图】博格（来自 wikipedia）。
彼时，全世界仅有位于加州的 1984年成立的 “Agouron 制药”依赖理性设计的策略进行药物分子研发，而其它所有的开发创新药的药企都延续传统的大量合成、大量测试、广泛筛选的方法搜寻新药。
例如，自青霉素（penicillin，1928）在被霉菌污染的葡萄球菌培养皿被意外发现后，从全球各地的土壤中分离各种霉素成为风潮：
酪丝霉素（Tyrothricin，1930s）、 放线霉素（Actinomycin，1940）、 链霉素（Streptomycin，1943）、 金霉素（Chlortetracycline，1945）、 红霉素（Erythromycin，1952）、 土霉素（Oxytetracycline，1953）、 庆大霉素（Gentamicin，1962）， 等等。
强烈依赖运气的靠霉吃饭，长久下去，必然好运少、倒霉多，投入越大而产出越小。即便人们想通过人工合成取代天然产物，也不过近乎排列组合似地合成、测试数以千计乃至百万计分子，无异于蛮力硬干。这被称为组合化学（combinatorial chemistry）。
很明显，理性设计与组合化学存在哲学理念上的冲突。
另一方面，结构生物学（特别是解析蛋白质结构的实验手段与技术）的发展使得分子生物学家和生化学家能够解析出生物大分子的结构 —— 从结构推测解读功能；计算机图形软件的进步使得结构生物学家能够展示并”看到“药物分子与蛋白质分子的三维结构；计算机硬件的更新使得计算化学家能利用分子动力学，动态地推演药物分子与蛋白质分子上的靶点的作用过程。
各个学科的技术进步令药学家能以候选药物小分子与生物大分子的结构为基础，考虑它们的特异性结合，理性地设计药物分子 —— 药物研发变革在即。
这就是博格被说动，出走默沙东的原因。
在理性设计的信仰下，福泰成立了 —— 誓言理性地设计一款安全的免疫抑制剂。
本书甫一开头便提到研发免疫抑制剂的原因：
病人在接受器官移植后，自身的免疫系统会排斥移植入体内的器官；强烈的自身免疫反应会杀死移植器官，令病人因移植失败而死亡。因此，患者需要服用免疫抑制剂来压抑自己的免疫系统，使自己暂时（部分地）失去免疫力，从而减轻排异反应。
当时唯一被美国药监局（FDA）批准的免疫抑制剂是从挪威境内北极圈一处土壤中分离的“环孢素”（Cyclosporine，1969）。然而，环孢素的副作用太大，有强烈的肾毒性，很多患者在移植后服用环孢素会导致肾坏死——需要移植一个肾……
书中举了一个例子：1989年，28岁的罗宾·福特在三年内移植的三个肝都因为排异反应而衰竭，并且她的两个肾的功能都已经损害殆尽，需要移植。
—— 什么人能三年移植三个肝啊！？怎么通过器官移植委员会（ACOT）审核的？？？
呵呵，姓”福特“就不奇怪了吧？
环孢素的市场有多大呢？—— 1980年代末，每年销售额8亿美元。
现代医学的不断进步令器官移植手术的需求越来越大；医学家强烈渴望效能良好、副作用弱的免疫抑制剂。
对默沙东这些大药企而言，研发安全的免疫抑制剂不仅意味着抢夺环孢素占有的市场，而且还能进一步打开自身免疫病（如红斑狼疮、风湿性关节炎等）的市场。
与上面提到的各种霉素一样，FK506 分子被发现于日本筑波山低坡上的土壤。FK506 有远胜于环孢素的疗效，尽管依然有毒性，但副作用却小得多。一时间，FK506成为药学界的明星分子。
一年后，罗宾·福特又移植了一个肾，这次她服用 FK506，几个月后便康复回家了。
【图】福泰制药于1991年发表在 Nature 上的论文。Nature, 351, 248, 1991.
科学要求知其然，知其所以然。FK506 为什么有优异的疗效，当时的科学家们并不清楚。
哈佛大学化学教授施瑞伯（Stuart Schreiber）和免疫学家哈丁（Matthew Harding）共同发现了一种免疫亲和蛋白（immunophilin）， FKBP；他们认为 FKBP 能够与 FK506 像锁和钥匙一样亲和性结合，因此 FKBP 是 FK506 的“靶点”。
此时，二者能够特异性结合还是个假设。不过不要紧，”科学本不是从实事到实事，而是从假设到假设“（大卫·巴尔的摩语，1975诺贝尔生理学或医学奖得主）。
【图】施瑞伯、哈丁于1989年发表在 Nature 上的发现 FKBP 的论文。Nature, 341, 758, 1989.
为了阐明药物小分子与 FKBP 如何结合，结合位置在哪，蛋白质晶体学家需要先解析 FKBP 的结构，也就是获得整个蛋白质上数千个原子的精确三维坐标。
只有在清晰地了解结构后，才能知道作用机理，从而采纳理性设计，裁剪 FK506 分子，使其毒性减弱，药效增强。
谈何容易呢？
如果你是博格，有几百万美金风投，有在老东家默沙东积累的人脉，有二十年科研形成的科学思维，要怎么创业？
先拉一个团队：说服（忽悠）来若干年轻且怀抱理想的晶体学家、生化学家、免疫学家、有机化学家、计算化学家等开展研发，邀请（贿赂）来若干位哈佛、麻省理工、耶鲁等顶尖大学的教授作科学顾问、转让共享技术。
人来了，钱没了！——
福泰成立的头六个月，日均开支 1.5 万美元；科学顾问中，仅施瑞伯一人，每年就享受2.5万美元薪酬，而他仅须每年来福泰开十几次会。
【图】福泰制药位于波士顿总部的实验室。（来自：The Green Engineer, Inc.）
自带干粮搞科研的路子，对创业之初，没有营收，纯粹烧钱的公司而言，走不通。博格必须要带着自己的”故事“去华尔街拉来投资，支撑公司在人工、耗材等方面的开销，直到做出决定性的发现，进而获得收入。
竞争对手，如默沙东、罗氏、辉瑞等等大药企，利用庞大的人员规模和充足的财力支持，紧追不舍。须知道，当时福泰有7名化学家，而默沙东有400名。甚至早先邀请来的施瑞伯教授在退出福泰后，率领自己的学生（后来其也在1993年成立了制药公司 Ariad Pharmaceuticals），进行免疫抑制剂研发，从而成为福泰的强有力的竞争对手。初创公司必须顶住压力，加大投入，以期待胜过对手。
在和各方接洽商谈时，博格能展示的只有：
对率先利用理性设计开发出针对 FKBP 靶点的低毒副作用版本的FK506分子的信心，
对公司科研员研究能力、科学热情、严谨态度的信心，
对免疫抑制剂广阔市场前景的信心，
以及给投资人带来丰厚回报的承诺。
是否能够履行约定：先竞争对手一步，完成对 FKBP 蛋白的纯化、结晶、解析，在阐明机理后，合成修饰过的 FK506 分子，开展临床验证试验，投产上市 —— 每一步都充满了挑战、风险和不确定。
博格的“信心“，在投资人、销售商、科学家、合同商、监管者、律师等等形形色色的人眼中，真地靠得住？当然，不论投资人信不信，博格信了，深信不疑 —— 不先自信，岂能他信？
商业和科学上的双重焦虑贯穿全书：蛋白不能结晶的焦虑，X射线云图解析不出的焦虑，融资就要烧完的焦虑，股票估值远低预期的焦虑，落后竞争对手的焦虑……
最终福泰失败了，不仅由于落后于施瑞伯的研发进程，而且从根本上，FK506 与 FKBP 的特异性结合被证明只是一个错误的猜想。
最终福泰成功了，不仅因为经过三年的淬炼，获得了投资人与市场的信任，成功上市，而且伴随 FK506 项目进行的艾滋病毒抑制剂项目获得了成功（amprenavir）。
今天（2021.2.8），福泰制药股价215美元，市值逾500亿美元，年营收超30亿美元。
【图】福泰制药位于波士顿总部大楼。（来自：Xconomy）
我在读这本书时惊讶于书中丰富、详尽的细节，一度要摔书弃读，不敢相信书作者何以能从诸人的回忆中补充如此大量而清晰的细节 —— 我想读纪实文学，而不是小说。
读毕正文，在《后记》中才知道，书作者巴里·沃思（Barry Werth）在1989年福泰成立之初，便进驻到公司内部，甚至住在员工（晶体学家山下）的家中，几乎全程经历了福泰创业到上市的头三年时光。这样作者才能真实记录公司内部的分歧与矛盾、企业之间的合作与竞争、科学理想与商业资本的博弈与取舍，最终呈现一部生动的创业史。
笔者作为刚刚向医药行业点入一个脚尖的门外汉，感动于书中多处描写，摘一段作结本文。
科学是严谨有序的，这种秩序根植于亚原子领域最小、最细微的力中。只要足够细致，人们可以看到它、理解它、操纵它。”相比之下，我们的手势如此的笨拙，“他说，”但我们的手可以指挥数十亿的分子来做同一件事，比如拾起或放下一个氢原子，这太神奇了。“ 山下认为，亚原子之间的相互作用是人类行为的完美典范，他弹指一瞬的生命也应当如此。在他看来，人群的熙熙攘攘也受简单的结合力的控制，就像加缪在《鼠疫》的结尾处所写的：”在他们唯一的共同信念的基础上站在一起，也就是说，爱在一起，吃苦在一起，放逐在一起。“ 精确将带来真理，甚至救赎。
只有一个限制条件：必须绝对正确，不然一切就会土崩瓦解，坍塌为熵与痛苦。
山下对光谱学寄予厚望，然后怀着信念跃向万千世界。
—— 蛋白质晶体学家山下苦心孤诣夙兴夜寐结晶 FKBP
30年前的美国医药界与今日中国的医药界，何其相似耳：创新药企喷薄涌现，大资本热钱纷纷入场。
讲好故事，才能骗来，不对，换来钱，是也不是？
然而，故事好坏终究取决于研发成功，是也不是？
科研项目的死活与资本的死活，归根到底，是患者的死活，是也不是？
或许此时回看福泰曾经走过的路，我国药企能获益一二。
以上。
2021.2.8